Premessa
Dal novantenne che sui social vediamo ballare il boogie-woogie acrobatico al 40enne senescente che fatica a salire un piano di scale, conosciamo tutti persone che sembrano sorprendentemente giovani o più vecchie rispetto alla loro età. Come sappiamo oramai è evidente che si debba distinguere tra due tipi di età: l’età biologica, una misura di come funziona il corpo e l’età cronologica, la tua età in anni.
L’epigenetica, la scienza di come i fattori ambientali influenzano i nostri geni, è un modo promettente per comprendere il legame tra i due e l’invecchiamento in generale.
La metilazione del DNA è un meccanismo utilizzato dalle cellule per controllare l’espressione genica, indipendentemente dal fatto che (e quando) un gene sia acceso o spento. Questo processo differisce tra cellule e tessuti e è stato dimostrato che cambia gradualmente con l’età. Il livello di metilazione può quindi aiutare a determinare l’età dei tessuti.
Esaminando come l’età influenzi i livelli di metilazione del DNA per tutta la vita, si è creato un orologio epigenetico. La versione dell’orologio più comunemente usata è quella studiata originariamente dal Professore Steve Horwarth, su una vasta gamma di dati di metilazione presi da diversi distretti tissutali e/o organi.
Sofisticati algoritmi sono oggi usati per misurare e stimare l’età biologica. Si è oramai concordi nel ritenere che questa sia la nostra “vera” età cellulare. Ciò che è più interessante è che questa può essere modificata dalla nostra salute o dall’ambiente in cui viviamo attraverso diverse strategie di comportamento ma anche farmacologiche.
Studi trasversali sui tassi di invecchiamento epigenetico mostrano una riduzione dell'invecchiamento epigenetico correlata all'istruzione superiore, a una dieta ricca di piante con carni magre, a un consumo moderato di alcol e moderata attività fisica e una accelerazione associata alla sindrome metabolica.
Attraverso l’ analisi del metiloma, il nostro Highlander test, viene valutata l’età biologica in relazione allo stato di metilazione.
Tale analisi è molto più costosa e necessita di apparecchiature specifiche ma rappresenta il metodo più valido per la determinazione dell’età epigenetica.
Lo studio viene fatto mediante analisi del metiloma (InfinumBeadChip, Illumina), con pannelli specifici e perfetti per valutare l’età biologica.
Vi sono infatti geni on-aging (pro) e geni an-aging (inattivatori).
- La metilazione dei geni pro-aging protegge dall’invecchiamento
- La metilazione dei geni anti-aging favorisce l’invecchiamento
Meno i geni aging sono metilati più si esprimono.
Cosa si intende per Epigenetica
In biologia, l'epigenetica è lo studio dei cambiamenti fenotipici ereditari che non comportano alterazioni nella sequenza del DNA.[1] Il prefisso greco epi- (ἐπι- "sopra, fuori, intorno") in epigenetica implica caratteristiche che sono "sopra" o "in aggiunta" alla base genetica tradizionale per l'ereditarietà.[2] L'epigenetica molto spesso comporta cambiamenti che influenzano l'attività e l'espressione genica, ma il termine può anche essere usato per descrivere qualsiasi cambiamento fenotipico ereditabile. Tali effetti sui tratti fenotipici cellulari e fisiologici possono derivare da fattori esterni o ambientali o essere parte del normale sviluppo.
Il termine si riferisce anche ai cambiamenti stessi: cambiamenti funzionalmente rilevanti per il genoma che non comportano un cambiamento nella sequenza nucleotidica. Esempi di meccanismi che producono tali cambiamenti sono la metilazione del DNA e la modifica dell'istone, ognuno dei quali altera il modo in cui i geni vengono espressi senza alterare la sequenza del DNA sottostante. L'espressione genica può essere controllata attraverso l'azione di proteine repressorie che si attaccano alle regioni silenziatrici del DNA, come anche per l’azione dei gruppi metilici. Questi cambiamenti epigenetici possono durare attraverso le divisioni cellulari per la durata della vita della cellula e possono anche durare per più generazioni, anche se non implicano cambiamenti nella sequenza del DNA sottostante dell'organismo;[3] invece, fattori non genetici causano i geni dell'organismo a comportarsi (o "esprimersi") in modo diverso.[4] La regolazione epigenetica dell'espressione genica gioca un ruolo fondamentale nel funzionamento cellulare in quanto è coinvolta nell'espressione genica tessuto-specifica, inattivazione del cromosoma X e nell'imprinting genomico (l'espressione di geni in un modo specifico genitore-di-origine). Inoltre, i disturbi nell'espressione dei geni che sono regolati epigeneticamente causano malattie tra cui i tumori. I meccanismi coinvolti nella regolazione del gene epigenetico sono la metilazione del DNA, gli RNA non tradotti, la struttura della cromatina e la modificazione. Questo articolo descrive l'effetto della metilazione del DNA sull'espressione genica.
Cos'è la metilazione del DNA
La metilazione del DNA si riferisce all'aggiunta di un gruppo metilico (-CH3) alla base azotata “citosina”(C) in modo covalente nei siti 5'-CpG-3 '. Un sito Citosina-Fosfato-Guanina CpG è una regione di DNA in cui il nucleotide della citosina è seguito da un nucleotide della Guanina legata al attraverso un gruppo fosfato (p). La metilazione del DNA è regolata dalla DNA metiltransferasi. Nella figura che segue si osserva la citosina prima e dopo la sua metilazione:
I siti CpG non metilati possono essere distribuiti casualmente o disposti in cluster. I cluster di siti CpG sono chiamati "isole CpG". Queste isole CpG si possono trovare nella regione regolatrice dell’espressione di molti geni.
In molti casi, le isole CpG metilate causano la repressione dell’espressione dei geni.
Quindi, la metilazione del DNA può controllare l'espressione dei geni nei diversi distretti tessutali così come nei diversi momenti della vita, come per esempio durante lo sviluppo embrionale. Maggiore è il livello di metilazione del DNA minore trascrizione o espressione genica. Di conseguenza la ipermetilazione riduce la trascrizione genica.
Attenzione, in molti casi la metilazione o la ipermetilazione di molte regioni del DNA può essere un fattore positivo. Ad esempio regolando il dosaggio genico dei geni carcinogenetici (spegnendo geni che attivano la proliferazione tumorale) ed in altre condizioni può essere un fattore negativo (se blocca i geni che inibiscono la proliferazione tumorale).
Qual è il ruolo della metilazione del DNA nel funzionamento cellulare
Normalmente la metilazione del DNA in una particolare cellula è stabile e specifica. Essa è coinvolta nell'espressione genica tissutale, nell'inattivazione del cromosoma X e nell'imprinting genomico
Il concetto è molto semplice: la differente espressione genica tissutale può dipendere da una differente metilazione delle CpG in specifiche regioni regolatorie del DNA.
Altro meccanismo in cui interviene la metilazione del DNA è l'inattivazione del cromosama X. Le femmine hanno due cromosomi X, mentre i maschi hanno un cromosoma X e un cromosoma Y nel loro genoma. Uno dei cromosomi X delle femmine è inattivato durante lo sviluppo attraverso meccanismi di metilazione, formando l’eterocromatina. L'inattivazione del cromosoma X impedisce l'espressione di prodotti genici correlati ristabilendo cosi il dosaggio genico, rispetto ai maschi.
L'imprinting genomico si riferisce all'espressione selettiva dei geni in base all'origine del cromosoma genitoriale. Ad esempio, la copia paterna del gene che codifica per fattore di crescita insulino-simile 2 (IGF2) è attivo, mentre la copia materna è inattiva. Tuttavia, è vero il contrario per il H19 gene, che è localizzato vicino al gene IGF2. Circa 100 geni del genoma umano riultano essere metilati in modo tale da essere differenzilmente espressi a seconda che siano di derivazione materna o paterna.